P基因变异主要见于POL/RT基因片段(349～692 aa，即rtl～rt344)。YYDD是HBV逆转录酶发挥活性所必需的关键结构。目前临床上广泛使用的胞苷类似物拉米夫定等抗HBV药物，作用靶位主要是HBV逆转录酶。当病毒YYDD中M突变为异亮氨酸或缬氨酸，就可能引起HBV该类药物的药效丧失，从而产生耐药性。
　　如在拉米夫定治疗乙型肝炎过程中，会出现显效后重出现HBV DNA阳转和ALT升高，并对拉咪呋啶出现耐药。研究用拉咪呋啶治疗慢性乙肝而发生耐药的有关变异可见：拉咪呋啶本身可引起HBV的变异即YMDD变异，用拉咪呋啶四周后50-70%的病人出现YMDD变异，从而限制了拉咪呋啶的治疗效果。